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二甲双胍+运动，如何搭配才能效益最大化？
撰文：DS
肥胖和代谢综合征已成为全球公共卫生挑战，中国成人超重/肥胖率约50%，与之相关的2型糖尿病和疾病风险显著上升。运动训练被广泛认为是改善代谢健康的核心策略，而二甲双胍作为一线降糖药物，不仅能控制血糖，还可能降低心血管风险。然而，近年研究发现，二甲双胍可能干扰运动训练带来的代谢适应，但其对血管胰岛素敏感性的具体影响尚不明确。
近期，《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》发表了一项重磅随机双盲安慰剂对照试验，首次探讨了二甲双胍在不同强度运动训练中对血管胰岛素敏感性的影响。该研究为代谢综合征高危人群的个体化治疗提供了新证据。
图1
双盲试验揭示二甲双胍的“双刃剑”效应
研究设计：严谨分组，聚焦核心靶点
本研究共纳入91名代谢综合征高危人群，经随机分组后开展16周干预：
低强度运动[55%最大摄氧量（VO₂max），5天/周]联合安慰剂或二甲双胍（2000mg/d）。
高强度运动（85% VO₂max，5天/周）联合安慰剂或二甲双胍。
纳入标准为存在至少3项MetS风险因素（如糖化血红蛋白5.7%-6.4%、直系亲属糖尿病史、高血压、血脂异常等），排除合并心血管疾病、确诊糖尿病及二甲双胍禁忌证者。
主要终点为运动前后通过高胰岛素-正常钳夹技术评估的血管胰岛素敏感性，包括大血管功能（肱动脉血流介导的舒张功能，FMD）和微血管功能（对比增强超声检测微血管血流量MBF和血容量MBV）。同时监测体成分、炎症指标（如TNF-α、ET-1）和代谢参数。
关键结果：二甲双胍削弱运动带来的血管益处
1. 血管胰岛素敏感性：大血管、微血管双重抑制
无论是大血管还是微血管层面，二甲双胍均减弱了运动训练的有益作用：
大血管功能：高强度运动联合安慰剂组在胰岛素刺激下的FMD显著提升（P=0.025），表明运动训练有效改善了大血管的胰岛素敏感性。然而，这一积极效应在联合二甲双胍时（高强度运动联合二甲双胍组）被完全消除（P=0.008）。低强度运动组也观察到类似模式，低强度运动联合安慰剂组显示出适度的血管功能改善，而低强度运动联合二甲双胍组则无明显变化。
图2 传导动脉内皮功能与胰岛素刺激效应；图A、B为未标化的空腹及胰岛素刺激状态下的FMD值（即干预后120分钟与基线0分钟的差值）；C、D为异速生长标化后的FMD值。
注：LoEx+PL为低强度运动联合安慰剂组、LoEx+Met为低强度运动联合二甲双胍组、HiEx+PL为高强度运动联合安慰剂组、HiEx+Met为高强度运动联合二甲双胍组。
微血管功能：胰岛素刺激下的MBF在运动联合安慰剂组显著改善，而二甲双胍组则表现出明显的抑制作用（P=0.04）。具体而言，高强度运动联合安慰剂组的微血管血容量（MBV）和微血管血流速度（MFV）均有显著提升，表明运动训练能够有效增强毛细血管的灌注能力和营养物质交换效率。
2.代谢与炎症：血糖改善、抗炎效应均被削弱
除血管功能外，二甲双胍还影响了运动的代谢调控与抗炎作用：
代谢指标：在研究期间，仅高强度运动组（无论是否使用二甲双胍）表现出显著的体脂减少（P<0.05）。然而，VO₂max的变化呈现出显著差异：安慰剂运动组（低强度运动联合安慰剂组和高强度运动联合安慰剂组）的VO₂max显著提升，而二甲双胍组则无显著改善。这一发现与先前研究一致，表明二甲双胍可能干扰运动训练带来的有氧适应能力提升。特别值得关注的是血糖代谢相关指标：高强度运动联合安慰剂组的葡萄糖输注率（GIR）显著改善，而二甲双胍组则无此效果。此外，二甲双胍还削弱了运动训练对空腹血糖的降低作用。
炎症与血管活性物质：运动训练联合安慰剂显著降低了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，而二甲双胍组则削弱了这一抗炎效果。同时，内皮素-1（ET-1）在二甲双胍组胰岛素刺激下显著升高，这可能部分解释了大血管和微血管功能受损的机制。在血管舒张因子方面，二甲双胍组表现出空腹状态下亚硝酸盐和硝酸盐（NO代谢产物）水平的升高，但这并未转化为功能性获益。研究者认为，这可能反映了二甲双胍对NO生物利用度的复杂影响，其中ET-1的升高可能抵消了NO的血管舒张作用。
机制探讨：二甲双胍如何干扰运动益处？
研究团队推测，二甲双胍的抑制作用可能通过以下三大核心机制实现：
线粒体功能干扰：二甲双胍可抑制线粒体复合体I，进而削弱腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激活,而运动介导的血管适应高度依赖AMPK信号通路，尤其高强度运动对AMPK的激活更显著，因此抑制效应更突出；此外，线粒体功能受抑还导致VO₂max提升受阻，间接影响血管氧供与代谢效率；
NO-ET-1平衡紊乱：胰岛素本可通过PI3-K/Akt通路促进内皮型（eNOS）活化，增加NO释放以扩张血管，但二甲双胍组ET-1水平显著升高，抵消了NO的舒张效应，最终导致血管对胰岛素的反应性下降；
炎症抑制不足：运动本可降低TNF-α等促炎因子水平，改善血管内皮功能，但二甲双胍阻断了这一抗炎效应，而TNF-α已被证实可直接降低骨骼肌毛细血管灌注，加剧血管胰岛素抵抗。
讨论：二甲双胍还能放心用吗？
本研究发现，二甲双胍虽能改善空腹血糖和部分炎症指标，但却显著削弱了运动训练对血管胰岛素敏感性的积极影响。这一“抵消效应”在高强度运动中尤为突出，提示临床医生需重新评估二甲双胍在运动干预方案中的角色，并非盲目否定二甲双胍的临床地位。
最新指南推荐
2025年12月发布的《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》指出，二甲双胍在糖尿病防治中具有重要地位，可减少肝糖输出、改善胰岛素抵抗。2026年《ADA指南》同样推荐二甲双胍用于1型糖尿病的治疗和2型糖尿病的预防和治疗。
图3 基层2型糖尿病患者降糖治疗路径
未来优化方向
二甲双胍的核心价值在于长期控糖护心，而运动的获益是多维度的。本研究只是揭示了两者联合时的“协同短板”，临床解决方案应是“优化组合”而非“拆分组合”：
调整运动强度：对使用二甲双胍的患者，若需改善血管功能，可优先选择中低强度、长时间的有氧运动，减少高强度运动的占比；
强化饮食配合：在二甲双胍+运动的基础上，增加膳食纤维摄入、控制饱和脂肪，进一步改善血管内皮功能，抵消部分抑制效应；
定期监测评估：用药期间定期检测血糖、血脂及血管功能（如每年1次FMD检测），根据指标变化动态调整方案。
小结
这项随机双盲试验显示，运动联合安慰剂可显著改善血管胰岛素敏感性，但联合二甲双胍后这些获益被消除。研究证实二甲双胍抑制了运动对大血管功能和微血管血流的改善作用，同时减弱了运动对最大摄氧量和空腹血糖的改善效果，这可能与二甲双胍干扰线粒体功能、扰乱血管活性物质平衡有关。这一发现提示临床需个体化平衡药物与运动干预。对于进行高强度运动训练的患者，应评估二甲双胍的潜在影响，优化运动-药物组合方案，以实现最佳代谢改善效果。
参考文献：
[1]Malin SK, et al. Metformin Blunts Vascular Insulin Sensitivity After Exercise Training in Adults at Risk for Metabolic Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2025;00:1-12. doi:10.1210/clinem/dgaf551.
[2]基本公共卫生服务项目基层糖尿病防治管理办公室,中华医学会糖尿病学分会. 国家基层糖尿病防治管理指南（2025）[J]. 中华内科杂志,2025,64(12)：1169-1186.
[3]American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. Summary of revisions: Standards of Care in Diabetes—2026. Diabetes Care. 2026; 49(Suppl. 1): S1-S371.
责任编辑丨蕾蕾
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